Insulinbiosynthese

• Beide Ketten des Insulins resultieren aus einem einkettigen Vorläufermolekül, dessen Gen auf dem kurzen Arm von Chromosom 11 liegt. Gen enthält zwei Introns.

Präpro-Insulin

• besteht posttranslational aus Signalpeptiden und Sequenzen der A- + B-Kette, wird am rER synthetisiert, Signalpeptid ermöglicht Einfädelung der synthetisierten Peptidkette in das ER

Proinsulin

• entsteht nach Abtrennung des Signalpeptids im ER, enthält noch das C-Peptid

Insulin

• entsteht nach Entfernung des C-Peptids im Golgi-Apparat bzw. in den ß-Granula
• => C-Peptid bleibt in äquimolarem Verhältnis zum Insulin bestehen, wird nicht abgebaut, bei Diabetikern mit exogener Insulin-Behandlung durch immunologische C-Peptid-Bestimmung Rückschluß auf die Restsekretion von Insulin
• Glucose stimuliert die Expression des Insulingens (Substratinduktion), Insulin hemmt die Expression (Endproduktrepression?).

Sekretionsmechanismus

• Insulin + C-Peptid werden in abgeschnürten Sekretgranula des Golgi-Komplexes gespeichert, Wanderung der Granula zur Zellmembranoberfläche, Exocytose in den perikapillären Raum
• Reiz zur Auslösung der Insulinsekretion ist die Glucosekonzentration in der extrazellulären Flüssigkeit, Beginn der Insulinsekretion bei einer Glucosekonzentration von 2-3 mmol/l, Grundlage für den Glucosebelastungstest
• Konzentrationsabhängige Glucoseaufnahme + -verstoffwechslung der ß-Zellen
• Steigerung des Glucoseumsatzes in der ß-Zelle führt zum Anstieg des zellulären ATP/ADP-Verhältnisses
• Hemmung des ATP-empfindlichen K+- Kanals in der Membran der Zelle => Depolarisierung
• Öffnung eines Ca²+-Kanals => Anstieg der cytosolischen Kalziumkonzentration
• Auslöser für gesteigerte Exocytose

Sekretionsprofil von Insulin

• Unter physiologischen Bedingungen erfolgt ein Anstieg der Insulinkonzentration nach Erhöhung der Blutglucosekonzentration
• => Grundlage des Glucosebelastungstest zur Diagnose von Diabetes mellitus

Modulation der Insulinsekretion

• Aminosäuren, Fettsäuren + Ketonkörper können zur Insulinfreisetzung führen + verstärken die Insulinfreisetzung, Anwesenheit von Glucose ist aber in jedem Fall notwendig

• Noradrenalin + Adrenalin hemmen die Insulinsekretion, Einsatz des Adenylatcyclase-System
• Somatostatin aus den d-Zellen hemmt die Insulinsekretion, physiologische Bedeutung ist unklar.

• Gastrisches inhibitorisches Peptid (GIP): wird nach kohlenhydratreichen Mahlzeiten in verstärkten Maße gebildet und stimuliert die Insulinsekretion.

• Halbwertzeit von 7-15 Minuten, durch Glutathion-Insulin-Transhydrogenase erfolgt eine reduktive Spaltung der Disulfidbrücken zwischen der A- + B-Kette, danach proteolytischer Abbau der isolierten Ketten

Biologische Wirkung von Insulin

Schnelle Stoffwechselwirkungen von Insulin

Effekt	Stoffwechselwirkung
Steigerung des Glucosetransports in Skelettmuskel + Adipozyt	Senkung der Blutglucosekonzentration; Steigerung der Glykogensynthese +Glykolyse
Aktivierung der Glykogensynthase	Steigerung der Glykogensynthese in Leber + Skelettmuskulatur
Aktivierung der cAMP-spezifischen Phosphodiesterase	Senkung des cAMP-Spiegels; in Fettgewebe Hemmung der Lipolyse, in Leber + Skelettmuskel: Hemmung der Glykogenolyse + Stimulierung der Glykogensynthese, in der Leber Hemmung der Gluconeogenese
Steigerung des Aminosäuretransports in Skelettmuskel	Steigerung der zellulären Aminosäurekonzentration, Stimulation der Proteinbiosynthese

Langsame Stoffwechselwirkungen von Insulin

Effekt	Stoffwechselwirkung
Induktion der Lipoproteinlipase	Steigerung der Spaltung von VLDL-Triacylglycerinen Stimulierung der Triacylglycerinbiosynthese
Induktion von Glucokinase, Phosphofructokinase, Pyruvatkinase	Stimulierung der Glykolyse
Repression der Pyruvat-Carboxylase, Fructose-1,6-Bisphosphatase + Glucose-6-Phosphatase	Hemmung der Gluconeogenese

Molekularer Wirkungsmechanismus

• Insulin bindet an einen in der Plasmamembran der Zielzelle gelegenen Insulinrezeptor.
• Tetramere Struktur mit zwei identischen Untereinheiten (a2ß2). Sie sind durch Disulfidbrücken untereinander verknüpft.
• Bindung eines Insulinmoleküls an den a-Untereinheiten => Konformationsänderung an den ß-Untereinheiten => Aktivierung der Tyrosinkinase
• Tyrosylreste werden phosphoryliert, Signaltransduktion
• Trityrosinregion: Bei Austausch der Tyrosylreste durch Mutation in Phenyalanin wird der Rezeptor inaktiv.
• Nach Phosphorylierung Assoziation eines spezifischen Proteins an den Rezeptor (Insulinrezeptorsubstrat 1 = IRS-1) => Phosphorylierung spezifischer Tyrosylreste des IRS-1 => Anlagerung weiterer Proteine für die intrazelluläre Signaltransduktion des Insulins